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L’analisi del Carbonio Organico Totale (TOC)
e conducibilità nelle acque farmaceutiche.
Il metodo USP23 <643>. Aggiornamento a Ottobre1998.

Daniela Passalacqua

INTRODUZIONE

Il processo di aggiornamento dei metodi analitici relativi alle acque utilizzate nelle produzioni farmaceutiche è cominciato agli inizi degli anni novanta ed ha avuto come scopo l’identificazione di metodiche più adeguate al Controllo Qualità di Acque purificate (PW Purified Water) ed Acque per iniezioni (WFI Water for Injection).
Tra i vari metodi oggetto di revisione, particolare attenzione è stata posta all’aggiornamento del test impiegato per la determinazione del contaminanti organici (OST - Test di ossidabilità al Permanganato), in quanto non più rispondente alle necessità di precisione, riproducibilità e facilità di esecuzione dei test analitici in campo farmaceutico.
Dopo numerosi studi, articoli tecnici e pubblicazioni ufficiali, l’OST è stato definitivamente sostituito dall’analisi del Carbonio Organico Totale (TOC), recepita dalla Farmacopea Ufficiale con la pubblicazione sul V° Supplemeto di USP 23 in data 15 Novembre 1996 (Cd. Metodo <643>, pp. 3464-3465, V° Suppl. USP-NF).
Al fine di dare alle aziende farmaceutiche l’opportunità di familiarizzare con il nuovo metodo e la strumentazione da utilizzarsi, il Comitato per la qualità delle acque farmaceutiche (Water & Parenteral Subcommittee -W&P) ha consentito l’utilizzo contemporaneo dell’OST per un periodo di tempo limitato.
Dopo diversi avvisi di eliminazione, pubblicati sul Pharmacopeial Forum, organo ufficiale della US Pharmacopea (PF di Maggio-Giugno 1997, PF di Luglio-Agosto 1997), l’OST sarà infatti definitivamente eliminato dalla Monografie per le acque purificate con la pubblicazione dell’ VIII° Supplemento (15 Maggio 1998).
Da quel momento in avanti sarà concesso solo l’utilizzo del TOC, come gia’ recepito e specificato nel Metodo Ufficiale <643>.del 1996.
L’altra grande novità emersa durante il processo di aggiornamento è stata l’introduzione della misura della Conducibilità in sostituzione ai numerosi test previsti per la determinazione delle diverse specie ioniche presenti nelle acque purificate (Calcio, Solfati, Cloruri, Ammoniaca, CO2).

Nella seguente tabella sono elencate le varie revisioni apportate alla USP 23.

Determinazioni richieste per USP Purified Water and Water for Injection

· Eliminazione proposta nel Pharmacopeial Forum 23(4), Luglio-Agosto 1997, con prevista implementazione
· · Sostituito con Conducibilità
*OST o TOC potranno essere utilizzati indifferentemente fino al 15 Maggio 1998. Successivamente sarà ammesso solo l’impiego del TOC.
** Vedere Capitolo <645> USP 23
***Solo linea guida - vedere Capitolo <1231> USP 23.

CARBONIO ORGANICO TOTALE: IL NUOVO METODO PREVISTO DA USP 23

Il metodo analitico delle Sostanze Ossidabili (OST) utilizzato dalla USP fino al 1995 era stato adottato nel 1890 e, pur essendo di facile esecuzione ed economico, era per sua natura molto laborioso, poco sensibile, solamente qualitativo, soggettivo e non automatizzabile.
Essendo un metodo effettuabile solo in laboratorio non consentiva una misura on line con raccolta continua dei dati ed automazione delle azioni correttive.
Al contrario l' analisi del TOC garantisce che tutte le sostanze organiche ossidabili vengano ossidate e quindi misurate e che le acque così analizzate siano conformi agli standard richiesti dalla metodica.
L'analisi del TOC è molto sensibile, quantitativa, facile da automatizzare e particolarmente idonea alle analisi on line, eliminando completamente le possibilità di contaminazioni del campione, fornendo i dati necessari alla migliore conoscenza del ciclo produttivo delle acque ultrapure e consentendo quindi un controllo reale di tutte le sue fasi.
Attualmente l’analisi del TOC è ufficialmente riconosciuta dalla USP e viene richiesta per la determinazione delle contaminazioni organiche nelle PW e WFI.
Ad oggi non sono previsti ulteriori cambiamenti e, pertanto, si dovrà effettuare l’analisi come richiesto dalla Metodica <643> in vigore dal Novembre 1996.
Di seguito si affronteranno brevemente alcuni punti "chiave" di questa metodica al fine di fornire ogni informazione utile a coloro i quali si apprestano ad implementare per la prima volta l’analisi del TOC.

Il metodo per il TOC richiesto da USP 23 può essere brevemente riassunto nei seguenti punti:

• La concentrazione massima ammessa per PW e WFI è stata fissata a 0.50 mg/l di TOC come "C" (pari a 500 ppb di TOC espresso come concentrazione di "C")
• L’analisi può essere effettuata sia in laboratorio che on-line
• La strumentazione utilizzata deve avere una sensibilità di almeno 0.05 mg/l di TOC come "C" (50 ppb) e ne deve essere periodicamente verificata l’efficienza in termini di capacità ossidativa (cd. Suitability Test). Con il termine periodicamente si vuole intendere che sarà competenza del Controllo Qualità stabilire la frequenza di tali verifiche, sulla base del tipo di strumentazione utilizzata e dei dati storici in suo possesso. A titolo di esempio numerose aziende americane, che hanno implementato l’analisi del TOC già da diverso tempo, ritengono accettabile compiere tali verifiche ogni 6-12 mesi.
• Il metodo non fa accenno a nessuna specifica procedura di calibrazione della strumentazione. Questa dovrà essere effettuata attenendosi a quanto specificato dal produttore sul manuale di istruzione.
• Gli standards richiesti per l’analisi sono: USP 1,4 Benzochinone e USP Saccarosio nella loro forma di Standard di Riferimento USP (RF Reference Standard). Il termine "Standard" in questo contesto non implica che tali sostanze dovranno essere utilizzate per la calibrazione dello strumento.
• Le soluzioni cui fa riferimento USP 23 sono essenzialmente due: la "Standard Solution" (soluzione di USP Saccarosio RF con concentrazione di 0.50 mg/l di TOC come "C") e la "System Suitability Solution" (soluzione di USP 1,4 Benzochinone RF con concentrazione di 0.50 mg/l di TOC come "C"). Nella scelta di questi standard si è tenuto conto del loro utilizzo come di seguito specificato.
• Nella preparazione di tali soluzioni è necessario utilizzare Acqua Ultrapura (cd. Reagent Water ) con un contenuto di TOC non maggiore di 0.25 mg/l. Tale acqua deve essere analizzata per il suo contenuto di TOC e se ne deve tener conto come "bianco" durante l’esecuzione della metodica analitica.

La metodica consiste fondamentalmente in tre principali determinazioni:

• 1. RISPOSTA LIMITE : viene richiesto di analizzare la cd. Standard Solution di Saccarosio e sottrarre dalla stessa i bianchi dell’acqua. Il risultato ottenuto rappresenterà la "risposta limite" e dovrà corrispondere al limite teorico di 0.50 mg/l.
• In questo caso come standard è stato scelto il Saccarosio in quanto sostanza "facile" da ossidare.
• 2. SYSTEM SUITABILITY: la soluzione da analizzare è la cd. System Suitability Solution di para-benzochinone. Il risultato ottenuto dopo aver sottratto i bianchi, consentirà di verificare l’efficienza ossidativa della strumentazione utilizzata. Il para-benzochinone è infatti un composto "difficile" da ossidare e rappresentativo di sostanze analoghe presenti nelle acque farmaceutiche. Consente pertanto di controllare se la strumentazione è idonea all’impiego per l’analisi del TOC nel sistema in uso. Il Suitability Test dovrà dare una risposta compresa tra l’85% ed il 115% dello standard considerato.
• 3. ANALISI DEI CAMPIONI: viene richiesta una particolare cura quando si prelevano campioni per le analisi in laboratorio poichè questi possono facilmente contaminarsi durante le fasi di campionamento e/o il trasporto. Altrettanta cura viene richiesta per il lavaggio della vetreria che sarà utilizzata per l’analisi (fare riferimento al Capitolo USP <1051> "Cleaning Glass Apparatus").
• I campioni potranno essere analizzati anche direttamente in linea, utilizzando strumentazione opportunamente calibrata, qualificata e verificata idonea all’impiego. La collocazione di tale strumentazione rifletterà la qualità dell’acqua prodotta.
• In ogni caso l’acqua in analisi sarà conforme a quanto richiesto da USP se avrà un contenuto di TOC non superiore alla risposta limite precedentemente determinata.

CONCLUSIONI

L’analisi del TOC è stata ormai ufficialmente recepita dalle norme USP e successivamente a Maggio 1998 sarà l’unica ammessa per la determinazione delle contaminazioni organiche.
Si richiede pertanto a numerose industrie farmaceutiche l’adeguamento in termini di strumentazione, con investimenti di capitali e risorse umane.
E’ pertanto estremamente importante una corretta valutazione della strumentazione da acquistare, non solo sulla base di considerazioni economiche, ma anche e soprattutto di rispondenza alle specifiche necessità dell’azienda, costi di manutenzione, assistenza post-vendita e supporto tecnico da parte di produttore e rivenditore locale.
Di grande importanza inoltre la possibilità di usufruire di procedure di Validazione e Qualificazione del Sistema (IQ, OP e SOP) pre-elaborate dal fornitore ed indispensabili per semplificare la produzione della documentazione richiesta all’azienda da FDA ed Enti di controllo.
Da trascurare infine l'incidenza di ricambistica ed assistenza tecnica, che spesso rendono molto oneroso il mantenimento della strumentazione acquistata.
La configurazione più idonea dipenderà ovviamente dalla complessità delle problematiche che l’azienda si trova ad affrontare ed, in tal senso, competenza e professionalità del produttore potranno sicuramente essere di grande aiuto per identificare al meglio quale sistema si adatti alle esigenze di lavoro richieste.

La ditta AST Analytica di Genova, da anni esperta nell’analisi del TOC, è presente sul mercato italiano con strumentazione idonea alle richieste USP relativamente all’analisi del Carico Organico.
In particolare sono disponibili sia strumenti da linea della casa americana Anatel Co. (Modelli Anatel A-1000 e A-2000) che strumenti da laboratorio della OI Analitycal (Modello TOC OI 1010). La strumentazione viene fornita completa della documentazione richiesta per la validazione del sistema.

Bibliografia Essenziale

- Barletta, F.P. (1997). The use of USP Reference Standards in TOC measurement. Ultrapure Water pp. 55-57
- Chioetto M., Retzik, M. (1995). Un aggiornamento sulle proposte di cambiamento alla Monografia della USP XXIII al dicembre 1995. State of the Art pp. 1-3
- In Process Revision (Maggio-Giugno 1997). Pharmacopeial Forum 23(4), pp. 4105
- In Process Revision (Luglio-Agosto 1997). Pharmacopeial Forum 23(4), pp. 4492
- USP 23, V° Supplemento (Novembre 1996). Total Organic Carbon, Capitolo <643>, pp. 3464-3465
-Anatel Co., (1997). Explanation of the <643> TOC Method published in the Fifht Supplement to the United States Pharmacopeia (USP) 23. ASM 7/97-4.

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