Special on : TOC
( article : TOC-I-2 )

Acque ultrapure per uso Farmaceutico

Un aggiornamento sulle proposte di cambiamento alla Monografia della USPXXIII al dicembre 1995

Maurizio Chioetto - Mike Retzing

Introduzione
Malgrado l'acqua sia uno dei componenti più importanti nella preparazione delle specialità farmaceutiche, sono stati minimi i cambiamenti effettuati nel corso degli anni per aggiornare i metodi analitici, adeguandoli allo stato dell arte delle attuali tecnologie e per effettuare un controllo della qualità delle acque purificate (PW Purified Water ) ed acque per iniezione (WFI).
Nel corso degli anni sono stati utilizzate diverse analisi chimiche per il controllo delle acque purificate e la seguente tabella li elenca con la data in cui essi sono stati ufficilamente accolti dalle norme.

determinazione . . . . .. anno
Solfati .................................1840
Calcio .................................1840
Anidride carbonica .............1850
Cloruri ............................... 1890
Ammoniaca ....................... 1890
Sostaze Ossidabili ..............1890
Metalli Pesanti ....................1900
Solidi Totali ........................1947
Coliformi ............................1947
pH ......................................1970
Endotoxine Batteriche ........1893

La tabella 1 elenca gli attuali metodi analitici richiesti per determinare la qualita' delle acque farmaceutiche.

Il comitato per la qualità dell acqua (WQC) della Associazione dei Produttori Farmaceutici (ora chiamata Pharmaceutical Research and Manufacturers of America : PhRMA ) dopo un attento studio di tutti queste metodiche analitiche, ha proposto dei cambiamenti sostanziali necessari per aggiornare efficaciemente le metodiche delle Monografie per le acque della USP.
Il comitato incaricato di studiare queste analisi ha proposto un " stimuli article" alla USP ( US Pharmacopea) che lo ha pubblicato nel numero di Novembre-Dicembre 1990 del Pharmacopeial Forum.
In questo articolo vengono descritte le intenzioni del comitato di aggiornare i metodi analitici elencati nell USPXXII.
Una serie di articoli tecnici e studi effettuati in collaborazione tra i vari membri delle ditte della Associazione dei Produttori Farmaceutici sono diventati le basi di diversi "stimuli articles" pubblicati tra il 1990 ed il 1995 ed in essi viene espressamente indicato che molti dei metodi analitici esistenti non sono più di interesse rilevante per verificare la qualità delle acque utilizzate oggi dall industria farmaceutica.
Questi studi hanno concluso che un migliore e maggiore numero di informazioni possono essere ottenute combinando le analisi del calcio, solfati, cloruri, ammoniaca, anidride carbonica in una sola analisi della conducibilità.
Essi indicano inoltre che l'analisi strumentale del Carbonio Organico Totale (TOC) consente di ottenere informazioni complete sulla contaminazione organica delle acque e quindi essa e' stata proposta come metodica sostitutiva della Ossidabilità al Permanganato.
I metalli pesanti , i solidi totali e la ricerca dei coliformi sono stati considerati voci irrilevanti nell' analisi delle acque ultrapure e quindi alcuni stimuli articles hanno proposto la loro eliminazione dalla Monografia.
La conoscenza del contenuto microbiologico e stata discussa in un capitolo a parte "General Information" ove sono discusse le linee guida e le valutazioni dei livelli ammessi.

Carbonio Organico Totale (TOC)
Il metodo analitico delle Sostanze Ossidabili è quello attualmente utilizzato dalla USP per la conoscenza del contenuto dei contaminanti organici nella acque ultrapure farmaceutiche.
Esso era stato adottato dalla USP nel 1890 e pur essendo di facile esecuzione, economico è per sua natura molto laborioso, poco sensibile, solamente qualitativo, soggettivo e non automatizzabile.
Quindi essendo un metodo effettuabile in laboratorio non consente una misura on line con raccolta continua dei dati ed automazione delle azioni correttive.
L' analisi del TOC garantisce che tutte le sostanze organiche ossidabili vengano ossidate e quindi misurate e che le acque così analizzate siano quindi conformi agli standard richiesti dalla metodica.
L'analisi del TOC è molto sensibile, quantitativa, facile da automatizzare e particolarmente idonea alle analisi on line, eliminando completamente le possibilità di contaminazioni del campione fornendo i dati necessari alla migliore conoscenza del ciclo produttivo delle acque ultrapure e consentendo quindi un controllo reale di tutte le sue fasi.
Il primo "stimuli article" che discuteva questo metodo è stato pubblicato nel "Pharmacopeial Forum" nel Maggio-Giugno 1993, seguito da "stimuli to the revision process" ( Maggio 94 ) e "in process revision" (Novembre 1994).
Il risultato di questi articoli è che il metodo proposto del TOC specifica ora anche

Questa sostanza viene inoltre considerata come un composto di difficile ossidazione e rilevazione, paragonabile a quelli che possono essere presenti nelle acque ultrapure prodotte per l'industria farmaceutica.
Viene inoltre stabilito che la presenza di sostanze organiche purgabili ( o volatili) nelle acque ultrapure per l'industria farmaceutica è minima e la loro influenza inesistente e quindi questa misura può essere ignorata.
Il primo metodo che citava la sostanza "octoxynolo9" è stato pubblicato nel Maggio 1994 e molti ricercatori hanno rilevato che questa sostanza avendo una viscosità elevata è di difficile utilizzo come sostanza idonea alla validazione del metodo analitico e ad essere utilizzata nella valutazione dell'ossidabilità.
Come conseguenza di queste osservazioni, nel gennaio 1995, il Comitato per la Qualità delle Acque del "PhARMA" ha iniziato una serie di ricerche per identificare un prodotto piu' idoneo a questo scopo, restringendo la scelta su tre prodotti chimici: il parabenzochinone , il napthoresorcinolo e l' 1-octyl-D-glucopyranoside.
Alla conferenza tenutasi ad Arlington VA (USA) "Updating 1995 USP Pharmaceutical Grades of Water" nel Maggio 1995, il comitato del PhRMA ha suggerito la scelta del p-parabenzochinone come sostanza idonea a valutare l’efficacia della ossidazione al posto del octoxynolo 9.
Il nuovo metodo che accoglie questo suggerimento verrà pubblicato nel numero di Gennaio-Febbraio del Pharmacopeial Forum, mentre ogni altra indicazione riguardante l' analisi del TOC rimarrà invariata sino alla pubblicazione finale nella USPXIII.

Conducibilità
I lavori del Comitato sulla Qualità delle Acque aveva da diverso tempo rilevato che l'analisi dei seguenti elementi :
calcio, solfati, cloruri, ammoniaca , anidride carbonica, cosi' come elencati dalla USPXXII erano di difficile esecuzione in laboratorio, molto macchinosi, e forse, motivo piu importante, non erano in grado di dare alcuna informazione utile a coloro che gestiscono l’impianto di produzione di acqua ultrapura.
Una serie di articoli preliminari nella forma di "stimuli articles" iniziarono una discussione su questo argomento nei numeri di Nov-Dic '91 , Nov-Dic '92 e Gen-Feb '93 proponendo che i metodi in vigore fossero eliminati e sostituiti da una sola misura di conducibilità con un limite tale da evidenziare le condizioni peggiori presenti nelle acque ultrapure e analogo alla concentrazione in cui questi ioni potevano contribuire alla conducibilità di questa acqua.
Il comitato della Qualità dell’Acqua suggerì un metodo aggiornato nel Maggio-Giugno '94 e successivamente nel Nov-Dic '94 , che comprende una analisi della conducibiltà in tre stadi.
Il primo stadio implica una misura effettuata on-line
In questa analisi l’acqua ultrapura non doveva mai essere in contatto con l’atmosfera e se il valore misurato risulta inferiore a 1,3 µS, il limite stabilito di accettabilità è superato.
Se la conducibilità misurata on-line risulta essere maggiore di 1,3 µS, il secondo stadio della metodica prescrive che il campione deve essere portato in laboratorio, equilibrato sia a 25°C e quindi all'atmosfera( CO2 ) mediante una completa agitazione.
Il valore cosi' misurato deve essere inferiore a 2,4 µS per consentire di passare la misura.
Se il campione in analisi non passa questa analisi, deve essere effettuato il terzo stadio analitico nel quale si prescrive che venga misurato il pH dell' acqua.
La conducibilità deve essere uguale od inferiore a quella corrispondente al corrispondente valore di pH secondo una tabella .

Valori di conducibilità ripetto al pH
pH ........................µS/cm
5,0 ...........................4,7
5,3 ...........................3,3
5,6 ...........................2,6
6,0 ...........................2,4
6,5 ...........................3,1
6,8 ...........................4,3
7,0 ...........................5,8

Per campioni in equilibrio. Valori soggetti a variazioni e modifiche in fase di stesura finale del metodo

L' attuale medodo analitico in corso di pubblicazione prevede la misura della conducibilità termocompensata solo se l' algoritmo di correlazione del sensore dello strumento puo' essere validato "mediante comparazione della misura di conducibilità termocompenata a 25°C con uno strumento separato e calibrato". ( come scritto dal numero di Nov/Dic '94 "Pharmacopeaial Forum" pp 8458 ).
Il metodo analitico aggiornato e' previsto essere in pubblicazione nel mese di Gen/Feb '96 del "Pharmacopeaial Forum" ed è previsto che in esso sia anche accettata la misura della conducibilità non termocompensata.
Sara' inoltre pubblicata una tabella che correla i valori di conducibilita non termocompensati ( derivanti dalla somma dei singoli contributi dei vari ioni presenti come cloruri ed ammoniaca e rilevabili come conducibilità) alla temperatura.
L' acqua ultrapura che abbia valori di conducibilita' inferiori a quelli citati nella tabella è considerata accettabile.
Malgrado la misura della conducibilità effettuata on line, cosi' come il controllo continuo dell'efficienza del sistema di purificazione dell'acqua, consenta la rilevazione immediata di ogni situazione anomala rispetto ad un valore base, e malgrado siano disponibili strumenti da laboratorio altamenti efficienti e precisi, rimarranno in ogni caso in vigore sia lo stadio due e lo stadio tre sopracitati.

Contenuto microbico
Il livello del contenuto microbico viene sviluppato nell' addendum al capitolo "General Information" .
Malgrado i livelli microbiologici consentiti siano una variabile che dipende dalle applicazioni e dall'uso previsto del prodotto finale, questi livelli sono stati specificati come linee guida e sono:
per le acque Purificate "PW" = 100 cfu/100 mL e per le Acque per Iniezione "WFI" = 10 cfu/100 mL.
I livelli di endotossina rimangono a 0,25 EU cosi' come i limiti del test LAL "limulus amoebocyte lysate

Riassunto dei Limiti proposti per le acque ad uso farmacologico

Conclusioni
La pubblicazione dei metodi definitivi per il TOC e la conducibilità e' prevista per l'edizione di Gen/Feb '96 del Pharmacopeial Forum.
Roger Dabbah della USP ha scritto nella lettera PDA dell' ottobre 1995 che : "le prossime implementazioni - dei vari cambiamenti proposte dalle sette monografie per le acque farmaceutiche- sono previste per il Quinto supplemento ( ufficializzato nel Novembre 1996 ) o per il Sesto supplemento ( ufficializzato nel Maggio 1997 )."
Malgrado questa dilazione nell' ufficializzazione dei metodi analitici previsti dalla USPharmacopea XXIII
consenta alle industrie un maggior respiro nella loro implementazione il Comitato del PhARMA , con la propria nota " Updating 1995 USP Pharmaceutical Grades Water- Arlington VA - 21-24 May 1995 " raccomanda a tutti i suoi membri e alle aziende consociate di iniziare immediatamente nella valutazione, scelta , acquisto ed installazione della strumentazione analitica ritenuta più corrispondente alle singole necessità. Infatti occorrerà effettuare numerosi sforzi per giungere alla validazione del metodo analitico, della strumentazione e delle procedure interne di produzione ed il tempo inoltre che resta prima della data di attuazione delle metodiche ufficiali USP è appena sufficiente a completare tutte le procedure necessarie.

 

Società membre del Comitato per la Qualità delle Acque della Pharmaceutical Manufacturers Associations(1994)
Chairman:
R.O.Slabicky Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc

Membri:

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